熊状已走，伐楚的阻力便小了很多。于是伐楚的事再一次提上日程。
秦王召见李斯问道：“寡人现在想要出兵攻打楚国，卿有何建议？”
李斯想了一下，道：“魏国和楚国相连，有很长的国界线，如果我们攻打楚国，一旦深入楚国腹地，魏军就有可能从后方切断我军粮道，一旦如此，我军将非常被动。因此攻打楚国之前必须防止楚魏结盟！”
李斯一下就点出了问题的关键，秦王非常高兴，道：“卿所言甚是，寡人欲在讨伐楚国之时，同时派偏师伐魏，使其不能联合！”
“大王圣明！”
“卿以为谁可以担当伐楚的重任？”
李斯思考片刻，道：“如今我们要攻打楚国已经不是什么秘密了，楚军已经做了很多准备，现在用兵难以达到出其不意攻其不备的效果，应当选用稳妥的将领。”
“卿觉得李信如何？他在伐燕之战中英勇无畏，为追击燕王，他孤军深入燕国腹地数千里，逼迫燕王杀死了太子丹。”
“李将军勇敢过人，但楚国不同于燕国，楚国兵多将广，不像燕国兵微将寡，易于进攻。”
秦王不以为然，于是把李信叫来，问道：“如果让将军带兵攻打楚国需要多少人马？”
李信答道：“擒贼先擒王，我带领二十万军队足以直捣寿春，生擒楚王！”
秦王继续问道：“楚国兵多将广，将军不怕孤军深入有被切断退路的危险吗？”
“行军打仗在于势，曹刿道一鼓作气，我秦军须以雷霆之势一举荡平楚国！怎么会给他们机会反击呢？”
秦王听了非常高兴，给了李信很多赏赐。
几日后，秦王有问老将王翦，“若派将军伐楚，需要多少人马？”
王翦不假思索的说道：“非六十万不可！”
秦王哈哈一笑，道：“王将军老啦，为何这么胆怯！李将军只需二十万便可攻下楚国！”
王翦对秦王不采纳他的意见很不高兴，道：“臣老了，请大王允许我回家养老吧！”
秦王并不生气，道：“老将军怎么如此孩子气，但您要回家养老，我也不便强留。”于是，批准了王翦归田的请求。几日后王翦便回到了自己的老家频阳。
王翦刚刚离开咸阳，便传来了韩国故地新郑造反的消息。
原来韩国从前的贵族韩琳因为秦王掠夺了他的妻女到咸阳，一直耿耿于怀！趁秦军抽调韩地的军队攻打燕国，韩地兵力空虚之际谋反复国。
韩琳召集了此前的门客故吏一起兴兵伐秦。然而由于内史腾的怀柔政策，韩地百姓并没有多少响应的，秦王命李信带兵迅速平息了叛乱。
秦王意识到以前的旧贵族在地方上仍然有很大的影响力，对秦国的统治是很大的威胁。他开始思考如何对付旧贵族的威胁。
秦王政二十二年，秦王派出了两路大军，同时讨伐楚国、魏国。李信和蒙恬率军二十万向南进发攻打楚国。王贲率军二十万向东攻打魏国。
且说王贲率军进攻魏国，兵锋直指大梁。
此时魏国土地已经非常狭小，秦军仅用了一个月便合围了大梁。随后十天王贲命秦军猛攻大梁。然而大梁城墙坚固，几次进攻下来都收效甚微。王贲于是下令停止强攻，转而围困大梁。
一日，王贲巡查营地发现，大梁城外不远就是大沟，而且大梁城地势低洼，易于囤水，现在大沟一线已经完全掌握在秦军手中，于是王贲命军士日夜挖渠，将大沟之水引到大梁城下，用大沟之水侵泡大梁城墙。三月之后，城垣崩塌，魏王假出降，魏国灭亡，秦国在魏国故地创建了东郡。
攻楚的秦军分为两路，一路由李信率军攻打平舆，一路由蒙恬率军攻打寝丘。
熊状得知秦军出兵攻打楚国的消息后，便欲组织力量起兵反叛。郢地本是楚国的故都，被秦将白起攻克后才变成秦国的一部分。但是郢地的人民都怀念楚国，盼望能够复国。于是熊状联络以前楚国在郢地的旧贵族，杀死了秦王派来监视他的都尉以及秦国派来的官吏，在郢地组织武装力量反叛。
芈虹听闻秦军攻打楚国，便溜进秦王的书房，偷到了秦军此次的行军路线图，派心腹太监送到了熊状手中。
熊状看过地图后，大喜！命人复制一张快马送给楚国大将项燕，同时附带了一封信，信中写道：“如今鄢郢之地已经被我占领，秦军得知，必将来救，开战之初，秦军气焰很盛，项将军不可硬拼，易避其锋芒，我楚地纵横八百里，无须强争一城一池，待秦军气势耗尽，再行出击，必破之！”
熊状此前就在书信中跟项燕说过要归楚，如今项燕收到书信，知道熊状已经复归楚国，并且占据了鄢郢，十分高兴，道：“天不亡楚啊！”项燕仔细查看了秦军的行军路线图，洞悉了秦军的计划，便命令平舆、寝丘之地的楚军假装不敌，退回楚国腹地。
李信攻克平舆后，得知熊状已经叛秦归楚，并且占据了鄢郢，知道情况危急。鄢郢如果被楚军控制，则秦军随时有被切断退路的危险，李信便乘胜回军攻击鄢郢，熊状所部仅临时拼凑了两万余人，无法抵挡，便撤出鄢郢，与项燕所部在城外会师。李信占据鄢郢后，随即率领部队向西进军，按照原计划打算与蒙恬的军队在城父会师。
项燕早就洞悉了秦军的这一计划，便在李信回军进攻鄢郢的时候，在随地布置了楚军主力。随地是秦军从鄢郢向东进发的必经之地，在秦军到达时候，早就埋伏在此的楚军开始发动猛攻，李信知道碰到了楚军主力，不敢恋战，欲跟蒙恬军汇合再行反击。楚军尾随跟踪追击李信军，连续三天三夜不曾停息，楚军攻入两个军营，杀死七名都尉，李信军大败而逃。
已到城父蒙恬军听闻李信军大败，楚军正要来合围自己，迅速带领军队撤退，退守睢阳、新郑一线。
虽然楚军取得了胜利，但是秦军仍然占据了楚国十余座城池，使楚军无法北上支援被围困的魏军。这为王贲攻克大梁赢得了宝贵的时间。
秦王收到秦军大败的战报，大怒！下旨斥责了李信带兵不利！
李信回朝后上书分析战败原因，道：“此次败亡，都是被楚军洞悉了先机才失败的。对付楚国这种大国，不能急于求成，须步步为营方可取胜。”
秦王认为李信分析的有道理，同时他也开始怀疑楚军为何能提前洞悉先机，便暗中命令中车府令赵高调查是否有人泄漏了秦军的动向。
秦军虽然失败，但实力犹存，并未动摇秦王进攻楚国的决心。经过综合分析，他决定重新启用王翦。王翦请求归田的时候秦王并没有挽留，现在又要重新起用他，一定要有诚意才行。
于是秦王亲自乘车前往王翦的家乡频阳请他出山。见到王翦，秦王道：“老将军这一向身体可好？先前寡人没有听从您的建议，导致秦军在楚地大败，寡人思来想去，只有您才能完成此重任啊！”
“大王谬赞了，我身体一直不好，怕难以从命。秦军之中并不乏将帅之才，请大王另选他人吧！”
“老将军不要谦虚了，秦军中有谁能比得过您的赫赫战功？”
“我老了，怕难以担此重任啊！”
“老将军不要推辞了，您的要求寡人全都答应！”
王翦知道秦王是真的要起用自己，而且承认了自己的错误，这都让王翦感到受宠若惊，再不受命，非为臣之道，便道：“大王如果一定要用老朽，我还是以前的建议，非六十万大军不可！”
秦王道：“好！寡人答应，六十万军队，一卒不少！”
王翦于是下拜受命！接过秦王的兵符后，王翦吞吞吐吐的道：“大王可否准许老臣一个请求？”
秦王疑惑的道：“老将军还有何要求？尽管道来。”
王翦道：“待灭楚之后，希望大王能把频阳附近方圆百里的土地都赐给老臣，颐养千年！”
秦王还以为是什么大的要求，闻此，哈哈一笑，道：“这有何难，寡人答应！”
王翦又道：“请大王再赐千金，我人老了也要为子孙考虑啊！”
秦王大笑道：“没想到老将军也是贪财之人啊！”
“人没有不贪财的，老臣希望在大王还需要老臣的时候，为自己的将来考虑周全，请大王答应！”
“全部准奏，老将军就放心的去打仗吧！功成之日寡人必如约封赏！”
于是秦王拜别了王翦，先行回咸阳，待王翦安顿好一切，即领兵出征。
秦王政二十三年，王翦接替李信，担任秦军统帅，蒙武为副将，率领六十万大军南征楚国。秦王政亲送王翦至京郊灞水之滨。
王翦喝完誓师的酒，借着酒劲，又对秦王说道：“请大王不要忘记答应给我的封地和金钱！”
秦王道：“老将军请放心，您只管攻克楚国，寡人不会忘记。”
“这几天我又思虑再三，封地可能不够儿子们分的，希望大王能够再多赐我百亩土地！另外，我的宅子也需要修了，请大王为我打算。”
“老将军不要再挂念此事了，寡人多封你百亩土地，赏赐一栋美宅便是！”
王翦于是带兵向楚国进发！王翦帐下的都尉亮对王翦一再要求秦王赐予土地十分看不顺眼，私下里跟人说：“想不到老将军是如此贪财之人，枉费我一直以来认为他是刚正不阿的统帅！”
此话传到王翦耳朵里，王翦便把都尉亮叫来道：“都尉可知我为何一再要求秦王赐予美宅良田？”
王翦见都尉面露鄙夷之色，微微一笑，喝口茶接着道：“如今我率领六十万秦军，秦国可谓是倾巢出动，大王又是多疑之人，心中难免会怀疑我。如今我向大王多要良田美宅，他便会认为我是贪财之人，并无谋逆之心，这样才会放心的让我指挥秦军作战啊！”
都尉亮听完，连忙跪拜，道：“是我以小人之心度君子之腹了！将军勿怪。”
王翦清楚此次作战不同于以往，这是灭国战，楚军必然会奋力反击，稍有不慎就可能万劫不复。而楚军又新近击破李信指挥的秦军，斗志旺盛，与楚军正面交锋，秦军并不占优势。于是命令军队进入楚国后，即在商水、上蔡、平舆一线构筑防御工事，进行固守，没有命令任何部队不许出战，违令者即使出战得胜也要杀无赦。
项燕听闻秦军大举东进，也集中全部兵力应战。楚军主力布置在寿春淮河南岸地区，与秦军对峙。然而出乎意料的是，秦军到达后并无向前进攻的意思，只是驻守原地，每日只是加固工事，按日常习惯进行操练。
项燕对熊状说：“秦军为何只是驻守而进攻？难道只是为了巩固已经攻占的地区吗？”
“王翦领兵一向多变，将军不可大意，我认为王翦是在等待进攻的时机！”
“公子言之有理，他是想以静制动，那我们就来个以静制静！”
于是两军就这样隔水相望，不像势不两立的仇敌，反而像友好相处的邻居。
双方一对峙就是半年，秦军离秦地并不远，秦国的粮草源源不断的送到前线，王翦每天宰牲畜犒赏士卒，士卒每日都吃饱喝足，以投石为乐，天天盼望出击，与楚军一战！
王翦囤兵不前的消息也不断传到秦王的耳朵里，开始有人责骂王翦胆小怕死，秦王对此类消息一概不听，仍然催促丞相不断往前线运送粮草。秦国这几年风调雨顺，又有郑国渠发挥了巨大的水利灌溉作用，粮食都堆满仓库，因此给前线运粮并不是多大的负担。
而楚国此时的情况恰恰相反，经过半年的消耗，楚军已是物资缺乏，士卒疲惫，更糟糕的楚国的粮仓已经没有多少粮食。
楚王听说项燕一直囤兵不前，不敢出击，非常生气，斥责道：“寡人集中了四十万大军，现在怎么能囤兵不前？坐吃山空！”楚王严令项燕主动出击，攻击秦军。
面对严厉的军令，项燕无奈，只得命令军队向秦军进攻。而秦军的营垒工事经过长时间的加固易守难攻，楚军付出了很大的代价仍然没能把秦军打退一步。就这样楚军经过半年断断续续的攻击，军中已经没有多余的粮草，不得已只能引兵东去，欲退守粮草较丰富的淮南之地。
王翦听闻楚军撤退，便下令全线追击。楚军行至涡河，四十万大军无法迅速过河，只得回军与秦军交战，此时楚军人困马乏，而秦军却如猛虎下山，很快就突破了楚军的防线，楚军大败。项燕收集残部向东逃亡。
项燕与昌平君熊状商量下一步的打算，项燕道：“如今楚军大败，而寿春城内缺少粮草，是无法守住的。”
熊状急道：“可是宗庙和楚王都在寿春，如何能够不救？”
项燕悲观的道：“现在退回寿春无异于自投罗网，公子难道不明白吗？我们败于涡河之侧并不是将士贪生怕死，而是粮草不济啊！现在寿春面临同样的问题。”
“我非是不明白，实在是不忍心啊！”
“大丈夫当断不断反受其乱，请公子随我逃往淮南之地！”
熊状仰天长叹道：“非我不仁，天意如此啊！”于是与项燕一同引兵西逃，同时派出信使，劝说负刍弃城逃亡，到淮南汇合后再做打算。
负刍收到来信后大怒！项燕竟然在没有得到命令的情况下擅自撤退，恼怒之余，拒绝随其逃亡。
此时寿春城内空虚，既无粮草又无守军，王翦、蒙武率军猛攻，仅仅用了一个月便攻克楚都寿春，俘虏了楚王负刍。
广陵城下，秦军四面列营，军声震天，楚军见楚王负刍被虏，士气低迷。
武成侯挥师急攻，城破，昌平君为流矢所中而亡，项燕引剑自刎而死。楚国灭亡，王翦六十万大军，折损仅十万。
大战刚结束，始皇迫不及待派心腹大将任嚣前来宣布旨意。王翦回咸阳接受田产赏赐，拜屠睢为国尉（太尉），接替王翦的兵权。再以屠睢为主将，赵佗为副将，率军三十万（后陆续增兵至五十万）南下岭南，意在征服楚国未能征服之百越，同时以蒙恬和任嚣为将，各率军十万扫平楚国仍在抵抗的地区。秦军兵力一分为三，而且都不回关中，王翦和王贲与账下将士分离。
楚王负刍被贬为庶民，这对他已经不重要了，负刍很快就郁郁而终，他给秦始皇下的毒咒很简短，也很有力量：“楚虽三户，亡秦必楚！”